GLP-1居安思危
如何消滅一個高景氣行業？
英科醫療作出最經典的示範，每次遇到手套價格上行拐點，條件反射都是埋頭瘋狂擴張產能，直到把自己和對手都幹趴。在一個寡頭市場上，本來可以維持低產量、高價格和壟斷利潤的合作格局，但是中國廠家深陷囚徒困境，面對擴產激勵無法自拔。
GLP-1多肽原料藥不會受到消費下行的影響，卻難逃產能過剩的宿命。
據海外及中國CDMO投產進度，以及原研藥企諾和諾德及禮來高峰產能投放時間，全球GLP-1多肽原料藥產能估計在2025H2或2026H1達到飽和，而資本市場相關概念的拐點更會提前到來。
既然大家都不裝了，那么誰的產能投放快，將最大程度分享GLP-1紅利。
資料來源：醫藥魔方，華福研究所
01
產能一過剩，上帝就發笑
肥胖乃萬惡之源。
據中國疾病預防控制中心數據，BMI每增加5個數值，會增加9%男性直腸癌、56%膽道癌的發生概率。體重每增加5公斤，女性乳腺癌風險會增加11%，腰臀圍比值每增加0.1，子宮內膜癌的發生風險會增加21%。
據華福證券，目前我國接近50%成人爲超重或肥胖，按照我國超重和肥胖的BMI分類標准，成人中超重人群佔比34.8%，肥胖人群佔比14.1%。據醫學新觀點數據，預計到2030年成人超重&肥胖率達到65.3%。
全球及國產藥王從GLP-1藥物中產生已經沒有懸念。
長鏈多肽藥物的規模化大生產技術壁壘極高，目前行業內絕大多數廠家僅能達到單批量克級、百克級的水平，優質產能供不應求，主要因合成過程中潛在雜質種類繁多，提純要求高，過程控制要求高，純化收率低，難以穩定大批量生產。
資料來源：諾唯贊藥物研發，中華糖尿病雜志，葉小珍, 邵加慶. 《司美格魯肽的臨牀應用研究進展》，X-MOL，德蓋化工網，Chemical communications, Kousuke Tsuchiya，《Chemoenzymatic synthesis of polypeptides containing the unnatural amino acid 2-aminoisobutyric acid》，華福研究所
司美格魯肽合成方法包括純化學合成法+半發酵法。通過酵母或大腸杆菌進行發酵合成司美的主肽鏈，純化後，進行化學修飾，延長半衰期，在前一代GLP-1分子的基礎上進行3大改造：第26位引入長鏈脂肪酸，賴氨酸上增加18個長度的長鏈脂肪酸，增加與血清白蛋白結合，降低腎髒濾過清除；第8位由丙氨酸取代爲α-氨基異丁酸（非天然氨基酸），改變二肽基肽酶Ⅳ的剪切位點，使半胱氨酸對二肽基肽酶Ⅳ的降解具有抵抗力；第34位從賴氨酸取代爲精氨酸，通過限制分子中剩余賴氨酸的酰化選擇來提高半胱氨酸的穩定性。
優點是突破產能瓶頸，更適合大規模連續生產，通過優化生物發酵過程和利用微生物高效的生物合成能力，能夠進一步降低生產成本。
資料來源：Drug Des Devel Ther. Lijing Wang，《Designing a Dual GLP-1R/GIPR Agonist from Tirzepatide: Comparing Residues Between Tirzepatide, GLP-1, and GIP》，X技術，國知局，華福研究所
替爾泊肽結構設計基於GLP-1、GIP及艾塞那肽的部分結構、以及增加的特有氨基酸（其中Aib是非天然氨基酸），合成工藝更爲復雜，主要選擇固液混合。
固相：首先用固相合成法合成片段1-14，15-21，22-29，30-39四個片段。
液相：將片段30-39與22-29以液相的形式對接，合成片段22-39。片段22-39與15-21以液相的形式對接，合成片段15-39。最後與片段1-14以液相的形式對接合成完成替爾泊肽粗品。
多肽產能本來可以形成寡頭格局，供應小於需求，定價大於邊際成本，賺取壟斷利潤，但這是不可持續的。
回顧英科醫療“死道友不死貧道，然後一起卷死”的前車之鑑，會發現產能過剩沒有新鮮事。
全球一次性手套生產主要集中在東南亞和中國，2019年馬來西亞頭部廠商頂級手套、賀特佳與高產柅品產能合計超過1350億只，而同期國內頭部廠商英科醫療、藍帆醫療與中紅醫療產能合計470億只。
疫情爆發後，手套需求和價格於2021Q1達到峰值水平，以一次性丁腈手套爲例，其價格曾增至之前的4-5倍。馬來西亞廠商以爲自己很努力了，但面對中國廠商的擴產速度，還是原地傻掉。2021年馬來西亞頭部廠商頂級手套、賀特佳與高產柅品產能合計1775億只，相比2019年增長31%，而國內頭部廠商英科醫療、藍帆醫療與中紅醫療產能合計 1475億只，相比2019年增長214%。
後續產能過剩的悲劇都有目共睹，2023年一次性手套單價甚至低於疫情前水平。
馬來西亞廠商繼續努力，不過這一次是減產，使得手套平均售價重新回升。但英科醫療永遠熱淚盈眶，依然滿產擴產，2024H1產能利用率達100%，2024Q4安慶工廠預計新增年化產能80億只，海外越南產能建設穩步推進。
在供需再度失衡的時刻，美國決定對中國醫用手套的關稅從2025年起提高到25%，到2026年升至100%，不排除是馬來西亞財團遊說的結果，這將鞏固馬來西亞手套行業的市場領導地位，並緩解早先來自中國生產商激烈競爭的擔憂。
預測2030年中國成年人(≥18歲)超重/肥胖患病率和超重/肥胖導致的醫療費用 資料來源：中華流行病學雜志,王友友,中國居民肥胖防治專家共識，醫學新觀點，澎湃新聞：《Diabetes Obesity and Metabolism》,KangChen MD, Prevalence of obesity and associated complications in China: A cross-pal, real-world study in 15.8 million adults，國家統計局，中國疾病預防控制中心，華福研究所
02
多肽先富，帶動小核酸後富
多肽產能是全球卷，激進的不僅是中國CDMO。
GLP-1超級大單品司美格魯肽及替爾泊肽產生大部分多肽原料藥需求。據中金公司測算，2030年司美格魯肽及替爾泊肽注射劑原料藥需求將達50噸量級，口服制劑生物利用度低，原料藥消耗量高，2030年對應需求超過100噸。
只爭朝夕，不用等到2030年。
司美格魯肽及替爾泊肽目前仍在短缺藥品目錄內，但供應正邊際改善。2024年8月6日，FDA短缺藥品名單顯示，諾和諾德司美格魯肽Ozempic（糖尿病）全部規格，以及Wegovy（減重，除初始劑量0.25mg規格）均變更爲“Available 可供”狀態，但仍處於短缺藥品目錄內。2024年8月2日，FDA最新短缺藥品目錄中，替爾泊肽Mounjaro和Zepbound全部規格均爲“Available 可供”，顯示產能進一步緩解，但目前仍處於FDA短缺藥品目錄內。
國內多肽產能預計從今年底到2025年密集投放。
藥明康德2024年1月多肽固相合成反應釜總體積增加至32000L，預計2024年底達到41000L，2025年達到100000L；凱萊英2024H1多肽固相合成總產能達14250L，未來將根據重點項目的推進和商業化預期來匹配新增產能計劃；諾泰生物新建601多肽車間提前完成封頂，預計2024年底完成安裝調試，實現多肽產能5噸/年，新建602多肽車間預計2025年上半年完成建設、安裝及調試，屆時將再釋放多肽產能5噸/年；聖諾生物年產能395千克多肽原料藥生產线項目預計2024年底進入試生產階段，多肽創新藥CDMO、原料藥產業化項目預計2025年投產，年產能將提升至850千克；奧銳特年產300公斤司美格魯肽原料藥生產线（發酵），設備安裝已完成，正進行調試；翰宇藥業也是全球少數具有規模化多肽原料藥的企業之一，正圍繞多肽減重降糖管线產品如司美格魯肽、替爾泊肽擴大產能。
司美格魯肽原研藥專利將於2026年在中國到期，國內10家以上藥企布局生物類似藥或改良型新藥，有提前備貨需求，商業化訂單已經开始起量，這意味着部分需求已經提前釋放。
中國生產商最大競爭對手瑞士多肽CDMO也在大擴產能。
瑞士企業Polypeptide、Bachem、Corden Pharma均爲禮來委外CDMO。Bachem和PolyPeptide 2023年多肽業務貢獻收入各爲4.31億美元和3.13億美元，新產能均於2024H2开始釋放，其中，Bachem計劃2026年收入達到9億美元左右。Corden Pharma今年7月宣布未來3年將投資9億歐元用於擴大多肽產能，位於美國科羅拉多的工廠主要用於滿足日益增加的GLP-1類多肽產能需求，長期的生產服務合同將達到30億歐元，且有進一步提高的潛力。
原研藥企諾和諾德及禮來高峰產能投放時間爲2026-2027年，意味着上遊供應商的紅利期基本終結。
禮來自2020年以來，計劃投入超過200億美元在美國、愛爾蘭和德國自建和收購工廠，其中，2024年5月，禮來宣布其150年歷史上最大的產能投資，追加53億美元擴大在美國印第安納州黎巴嫩的產能，用於生產替爾泊肽API。諾和諾德以自建發酵多肽生產基地爲主，但也計劃未來3年每年投入60億美元用於擴大原料藥產能，預計2027年完工，包括但不限於GLP-1藥物所需API的擴產。
當產能飽和後會發生什么？
遠期供給增加後原料藥價格將下降，這是常識。多肽市場可能恰如當前股市，在BETA行情結束後，轉爲結構性行情。多肽CDMO具有顯著規模效應，小型CDMO生如夏花，在耀眼的瞬間盡情綻放吧，這可是艱難生存中少有的閃亮時光。具備差異化規模化生產能力及成本控制能力的頭部CDMO（藥明康德、凱萊英），已經初步驗證穿越周期的能力，在價格下行時期會有更平滑的業績，以量換價利潤空間仍然可觀。
還有一種景氣度接力的可能。從瑞士CDMO到國內CDMO，多肽、寡核苷酸幾乎都共用一個生產工廠。盡管分子結構存在差異，多肽和寡核苷酸藥物在合成制備、藥理學和藥物研發方面有許多相似之處，需要解決共性問題，如藥物穩定性、分離純化、生產工藝和遞送方式的技術難題。
多肽CDMO的先富，可以帶動小核酸CDMO的後富，而小核酸的景氣度剛剛萌芽，還長遠得很。藥明康德、凱萊英、諾泰生物、奧銳特均在推進多肽產能的同時，前瞻性布局寡核苷酸業務。
創新藥產業鏈是一個持續演化的开放系統，不斷打开新的可能性，展开新的冒險和奇跡。
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