創新藥10年變天

資本寒冬，一家上市Biotech也沒有掛掉。

18A生物科技七年之癢，70家公司（含摘B）仍然整整齊齊，一家沒少，即使市值最小的北海康成账上現金僅剩1億元，但管理層認爲2025年有足夠的營運資金，即使諾輝健康復牌暫時沒有進展，但離生死大限還有5個月。

中國創新藥處於少年時代，（在上市公司層面）有着足夠的容錯率和包容度，如同《百年孤獨》中初創的“馬孔多”，這裏全是年輕人，沒有死亡，自然沒有墓地。

然而，站在中國創新藥10年節點之上，兩大蛻變還是發生了。

今非昔比，《創新藥供給側改革》（2021年7月）指出的內卷和泡沫，如今都不再嚴重。

一是行業主要矛盾的蛻變，從同質化競爭的內部矛盾，轉爲中國生物科技快速崛起與美國維持生物科技創新領域領導地位之間的外部矛盾。

二是創新模式的蛻變，大部分Biotech轉向純粹的研發型企業，以BD爲導向，以早研管线爲重心，而且同靶點藥物爭取國內前三，甚至全球前三。

01 超長續航模式

據青僑陽光，2024年港股18A生物科技的合計可持續業務營收達到598億元，同比增長48%，相比2019年的44.5億元增加超12倍，相比2021年的143億元增加3倍以上。預計2026年，18A合計可持續業務營收將接近或超過1000億元。

但這還不是最激動人心的預期差。

據Wind數據，2024年港股18A生物科技板塊，70%的企業研發費用爲同比下降，而且研發費用超過5億元的僅有13家。在節衣縮食的情況下，研發管线卻出現大規模的迭代重塑，創新性和差異化前所未有。

這到底發生了什么？

據藥明生物披露的綜合項目現況圖，早期項目費用比後期項目低得多。本次財報季，大部分Biotech都推出更多NME（新分子實體），但財務狀況卻變得更好了。原因在於以BD爲導向，用盡量少的錢，开發盡量多、盡量新的早研管线。

中國創新藥License out交易中，I期、II期臨牀管线的數量佔比從2019年的17%升至2024年的46%。原因在於早研管线創新成色更足，有FIC、BIC潛力，在部分領域相比MNC具備技術優勢，而且物美價廉。

今年BD標的臨牀階段更加前置。和鉑醫藥BD的臨牀前分子沒有公布靶點，與阿斯利康的合作是5年+5年，這可以理解爲賣方市場，只要有好的分子出來，立即被MNC優先搶購。達成重磅BD交易的樂普生物ADC藥物MRG007、映恩生物雙抗ADC藥物DB-1418/AVZO-1418、先爲達生物口服胰澱素受體激動劑和皮下注射胰澱素受體激動劑均爲臨牀前分子。

遙想當年，初代Biotech辛辛苦苦把臨牀全流程做完，最後還要自己下場商業化，結果藥物在整個生命周期的銷售額可能都無法收回研發成本，少數明星藥企的錢就是這樣燒掉的。

現在甚至都不需要把管线推進到臨牀，即有可能賣給海外，只要首付款超1億美元，又可以續航3年左右。在3年期間，再找到一個BIC/FIC分子，並找到买家不是很難。原先有上市產品的Biotech壓力更小，不用過於在意支付環境和銷售峰值，銷售額甚至都不用覆蓋研發开支，只需要覆蓋SG&A費用（銷售、一般和行政費用），即使只有小額BD，也較容易做到現金流收支平衡。

這是早研管线+BD的生態平衡，原先被認爲九死一生的Biotech，找到生存之道，由此獲得超長續航模式。這種短平快的打法，並非研發型Biotech專有，也是恆瑞醫藥、信達生物此類追求效率的綜合型藥企最擅長的，BIC/FIC早研管线噴薄而出，爲BD提供無盡的種子。

今年以來的創新藥牛市，正是對這種整體改善作出的熱烈反應（支付環境改善也是重要因素）。

據醫藥魔方NextPharma數據庫，2025Q1，中國創新藥license-out交易已有41起，總金額369.29億美元，僅3個月已接近2023年全年水平，已超過2024H1交易總額。2025Q1，中國創新藥license-out首付款總額近9億美元，已超過一級市場同期融資總額。據醫藥魔方InvestGo數據庫統計，2025Q1，國內一級市場共有48起融資事件，總額50.65億元。

BD也是一種市場化調節手段，讓中國創新藥少走許多年的彎路。

美國Biotech專注於一個核心產品，或者一種前沿技術；跨國藥企會主動避免在同靶點藥物上扎堆，主流競爭格局爲3家左右。在國內，這一切曾經是完全顛倒的。

混亂提前結束了。

少數Biopharma能夠把平台型、全鏈條架構走通，有各種難以復現的因素，大部分Biotech選擇輕量化、研發型之路，以BD兌現商業價值，反而可以走出死亡螺旋。管线全球前三，BD概率更高，這也倒逼中國創新藥企進行原始創新。

今後最尷尬的事情是，平庸管线BD不出去，爛在手裏。

02 前沿爆發方向

落後者擠作一團，領先者海闊天空。

在國內各大新興產業中，生物科技真正具備世界領先水平，分子設計方面，特別是工程抗體（ADC、多抗）設計已經不輸於海外MNC和Biotech。4月15日，復宏漢霖全球研發日展示更安全有效的TCE三特異性抗體平台，其通過精妙的分子設計，達到持久的特異的T細胞激活效應、低T細胞浸潤下更優的藥效，同時得到更大的安全窗口、更低的CRS（細胞因子風暴），解決目前TCE臨牀上很大的問題。確保安全性後，產品才有望上一线，從而成爲爆款。

每一天都是嶄新的，國內創新藥企在擅長的工程抗體領域，將有更多創造性的排練組合，在下一代新型藥物上也將勇闖無人區，。

雙載荷ADC

雙載荷（雙毒素）ADC通過在一種抗體上偶聯兩種不同載荷或同一載荷的兩種不同Linker，靈活調整藥抗比（DAR）值，提高ADC活性，並降低耐藥性發生率，實現耐藥性克服和多機制協同的目標。

雙載荷ADC仍面臨諸多挑战，涉及如何靈活調整兩個有效載荷的比例和DAR值、如何選擇合適的偶聯技術、如何解決分子均一性差以及工藝問題。

康弘藥業KH815是靶向TROP2的雙載荷ADC新藥，兩種payload分別爲TOP1i和RAN POL2i，同時抑制RAN合成並誘導DNA雙鏈斷裂，具有較高的人體抗腫瘤應答率，且對單喜樹鹼類ADC耐藥患者具有治療潛力。

信達生物雙載荷ADC IBI3020於4月17日獲批IND，基於差異化的下一代連接子-載荷技術平台研發，可特異性結合CEACAM5靶點，已在Dxd耐藥腫瘤模型中顯示療效，擬用於治療腸癌和非鱗狀非小細胞肺癌等實體瘤。

康寧傑瑞走得更遠，开發出雙抗雙毒素ADC，即EGFR/HER3雙毒素ADC新藥JSKN021，分別通過可切割接頭與Fc上的聚糖，等比例偶聯拓撲異構酶抑制劑毒素T01（Alphatecan）和微管抑制劑毒素MMAE，DAR值爲6（4+2），其在多個CDX模型中，顯示出比單有效載荷ADC更強的腫瘤抑制效果。

宜聯生物雙毒素ADC特點包括自主开發的三肽TMALIN連接子、五種不同的毒素，以及兩種偶聯方式。DAR值方面，拓撲異構酶抑制劑TMALIN-YL0014（C24）的DAR值爲8，而微管抑制劑的DAR值則在1-3之間。

藥明合聯是雙載荷ADC大戶，已經儲備超過20個雙載荷ADC分子。

RDC

放射性核素偶聯藥物（RDC）商業邏輯得到驗證，2024年兩款RDC（Pluvicto、Lutathera）合計爲諾華帶來21.16億美元收入。

基於相似性，RDC將復制ADC的成功路徑。據平安證券，ADC是一種體內精准化療手段，而RDC是體內精准放療手段；ADC由靶向配體、連接子、細胞毒性載荷三部分構成，而RDC結構爲靶向配體、連接臂及螯合劑（作用與連接子類似）、放射性核素三部分構成；ADC、RDC適應症布局和迭代升級路徑類似，都是從末线適應症做起，通過迭代和聯用向前线推進；與ADC相比，RDC具有“所見即所治”的診療一體化優勢，以及物理殺傷帶來的不易耐藥的優勢。

2024年新型核藥合計市值約40-50億美元，約相當於ADC 2021年水平，正處於大爆發的前夜。

截至2025年3月國內核藥在NDA階段共3個品種，分別是諾華的PSMA診斷藥和治療藥，以及百洋醫藥（瑞迪奧）的鍀[99mTc]肼基煙酰胺聚乙二醇雙環RGD肽。國內在新核素和新靶點上布局領先的企業，還包括東誠藥業、遠大醫藥、中國同輻、恆瑞醫藥、雲南白藥、科倫博泰。

大環肽

大環肽(macrocyclic peptides)是一種新興分子類型，尺寸介於小分子與生物藥之間，其巨大潛力在於，一是能夠靶向傳統小分子藥物難以結合的PPI（蛋白質相互作用），二是能夠爲通常由生物藥治療的靶點提供口服劑型。

現有上市藥物僅能有效作用於少數與疾病相關的靶標。這主要是因爲大多數靶蛋白缺乏明確的結合口袋，使得小分子藥物難以與之結合，同時許多與疾病相關蛋白位於細胞內部，而細胞膜的屏障作用阻止大分子藥物（如抗體）進入細胞內部。

大環肽因其顯著的生物活性，展現出卓越的靶向性和與靶蛋白的結合能力，尤其在抗腫瘤方面，大環肽有可能通過被動擴散穿過細胞膜，能夠針對那些“不可成藥”的蛋白提供新的治療選擇。環肽具有口服遞送的潛質，生物穩定性較高，可以抵抗外切酶的降解作用。環肽在不同的極性環境中可以採取不同的空間結構，幫助環肽在穿越細胞膜的過程中，在細胞膜極性頭部（polar headgroup）和非極性尾部（unpolar tail）中，採取不同的結構和排列方向，有利於環肽分子穿越消化道上皮細胞而進入系統循環，相對於直鏈肽，其口服生物利用度顯著增加。

所以，默沙東對大環肽寵愛有加，稱其爲金發姑娘，在研的口服大環肽MK-0616已推至臨牀III期，作用機制與可注射PCSK9抑制劑相同，但口服劑型在慢病治療中具備突出的成本和依從性優勢。BMS推出第二代大環肽PD-L1，採用脂肪酸修飾策略，使分子能夠與血清白蛋白可逆結合，從而顯著延長體內循環時間，這一技術路线與已獲批的GLP-1減肥藥物類似。

藥明康德擁有成熟的大環肽技術，2023年與Unnatural product共同通過高效的大環肽DEL篩選方式順利找到新型MDM2抑制劑。2024年1月，默沙東與Unnatural Products達成2.2億美元交易，利用其技術來开發大環肽候選藥物。