康方何以至此？

Summit跌得不冤。

开始時，我們需要釐清兩個基礎概念。一是AK112頭對頭战勝K藥，應該以MRCT（國際多中心臨牀試驗）數據爲准，以OS爲腫瘤療效評價的金標准；二是Summit的市值大廈，以及康方生物的大部分市值，都是建立在HARMONi-3、HARMONi-7兩項AK112頭對頭K藥的MRCT之上，中國單區域試驗HARMONi-2不能一錘定音，只是前瞻性指標。

於是，崩塌的邏輯傳導非常絲滑。HARMONi-2獲得OS和PFS雙終點顯著，無可爭議，但OS的HR爲0.777，落在0.8的閾值附近。美國臨牀腫瘤學會(ASCO)在NSCLC試驗中定義HR低於0.8的試驗才具有臨牀意義。

在有利條件下，HR仍然逼近閾值。考慮到海外臨牀真正具有挑战性，OS HR<0.8難度陡增，風險敞口暴露了。

HARMONi-3預計4年左右完成臨牀，康方生物將在較長時間與不確定性捆綁，去年有524暴跌，今後呢？其實，作爲一家領先的Biopharma，本有堅如磐石的預期，何以至此？

01 風險敞口

高盛報告預測，AK112在2041年峰值銷售約530億美元，並給予Summit 估值300億美元。

高盛不蠢，卻是真的壞，資本做局的高手。

HARMONI-2研究患者基线狀況數據來源：WCLC，廣發證券發展研究中心

先來看康方生物對HARMONi-2臨牀設計的心思。據WCLC官網，AK112–303 / HARMONi-2研究作爲LBA入選2024WCLC大會口頭報告，該III期研究旨在比較依沃西單抗（AK112）單藥對比帕博利珠單抗（K藥）單藥一线治療PD-L1表達陽性的晚期NSCLC的治療效果，共入組398例患者，試驗組（AK112）患者PD-L1 TPS ≥50%、1-49%的比例分別爲41.9%、58.1%，對照組（K藥）患者PD-L1 TPS ≥50%、1-49%的比例分別爲42.5%、57.5%。

據《柳葉刀》，K藥III期臨牀研究KEYNOTE-042數據顯示，在TPS≥50%患者身上，K藥單藥治療的收益大大優於化療，在TPS爲1%~49%患者身上，K藥單藥治療收益較差，與化療療效基本一致。

AK112可謂打中K藥的軟肋，現在我們回過頭來看HARMONi-2獲得的顯著陽性結果，又有一種不同的況味。

在ITT人群中，AK112組和K藥組的中位無進展生存期（PFS）分別爲11.14個月和5.82個月，PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治療組的疾病進展/死亡風險降低49%；在ITT人群中，在39%成熟度時進行的總生存期（OS）的期中分析（本次分析α分配值僅爲0.0001）結果顯示，AK112對比K藥具有顯著的臨牀生存獲益，HR=0.777，降低死亡風險22.3%。

Summit今年初啓動HARMONi-7研究（AK112單藥對比K藥單藥一线治療PD-一线治療高表達晚期NSCLC的國際多中心III期研究），主要終點設爲OS和PFS。

HARMONi-7全部入組患者TPS≥50%，K藥將與AK112硬碰硬。

Summit主導开展的HARMONi-3研究（AK112聯合化療對比K藥聯合化療一线治療鱗狀NSCLC的國際多中心III期研究）2023年10月开始入組，主要終點爲OS，預計4年左右完成臨牀。2024年10月，爲實現肺癌一线全人群覆蓋，Summit修改HARMONi-3臨牀研究方案，將入組患者人群從鱗癌擴大到“鱗癌+非鱗癌（腺癌）”，計劃入組患者從400人增加到1080人，主要終點設爲OS和PFS。

相比K藥單藥，K藥聯合化療更難以被挑战。

K藥聯合化療在一线治療NSCLC中，通常能將死亡風險降低30%以上，AK112聯合化療在與K藥聯合化療的頭對頭試驗中，需要再次降低20%以上死亡風險（OS HR<0.8），難度可想而知。KEYNOTE-407研究中，與化療相比，K藥聯合化療顯著延長OS，將死亡風險降低36%（中位OS：15.9個月vs 11.3個月，HR=0.64[95%CI:0.49-0.85]，p＜0.0017）。

AK112海外III期數據即將迎來第一次讀出。

2024年10月，Summit主導开展的AK112聯合化療對比化療2L治療接受過第三代EGFR-TKI治療後進展的EGFR突變的局部晚期獲轉移性非鱗狀NSCLC的全球多中心III期臨牀試驗HARMONi完成患者入組，預計將在2025年中獲得HARMONi研究的頂线數據。

02 偶像包袱

AK112頭對頭战勝K藥，准確的說法是AK112中國臨牀試驗頭對頭战勝K藥，或者AK112成爲全球迄今唯一在頭對頭III期臨牀研究中證明PFS顯著優於藥王K藥的藥物。

然而不得不承認，战勝全球藥王，是一種最佳的國際化敘事。

康方生物2024H2產品收入10.6億元，環比增長13%，考慮到AK112從2024年5月31日开始發貨，這一爬坡速度是不及預期的，一是AK112上市未帶來明顯增量，二是在AK112的掩護下，AK104可能已經停止爬坡，甚至環比下降。

AK112、AK114都是廣譜、高效、低毒、差異化的新一代IO基石藥物，作爲中國最頂級的創新藥，國內商業化也不過這點出息，即使按最瘋狂的市銷率計算，也遠遠不能撐起千億市值。

所以，從市值管理的需要，偶像光環是有必要的，只是在完成高位配股、高位減持的任務後，應該切換到新的敘事。

與AK112綁定過深，沒苦硬喫。以康方生物的自研能力和管线廣度，不應該有單品獨大的困擾，其早研管线和BD事件，應該像下餃子一樣湧現。

康方另外一個偶像包袱，是不愿服輸。

百濟神州大大方方砍掉TIGIT抗體BGB-A1217，並沒有負面影響。今年1月，羅氏在2024年報中宣布終止TIGIT抗體5項臨牀試驗，只保留肝癌適應症的臨牀，去年12月，默沙東也宣布終止开發TIGIT抗體。TIGIT先驅幾乎全部折戟。

難成藥靶點，在海外大廠全軍覆沒後，國內藥企沒必要死撐。康方管线第二陣營AK117（CD47）、AK119（CD73）、AK122（TIGIT）、AK129（PD-1/LAG-3）、AK130（TIGIT/TGF- β）、AK131（PD-1/CD73）、AK132（CLDN18.2/CD47）、AK137（CD73/LAG-3），相對老化，大部分爲前些年熱門而現在驗證難成藥的靶點，包括CD47、CD73、TIGIT。AK117（CD47）還在堅持最後的倔強，通過與AK112聯用來保留獲批的希望。

還是有邊際改變的苗頭。康方生物首個ADC AK138D1（HER3）、首個雙抗ADC AK146D1（Trop2/Nectin4），靶點不新穎，也可以理解，作爲ADC後來者以成熟靶點切入相對穩妥。AK135（IL-1RAP）、AK115（NGF）、AK139（IL-4Ra/ST2），具有顯著的靶點創新性、病種差異化。